L’affirmation selon laquelle un taux de cholestérol élevé augmenterait l’espérance de vie s’appuie sur une étude défaillante

Le lien entre taux élevé de cholestérol, maladies cardiovasculaires et mortalité a plusieurs fois été remis en cause. Par exemple, un article du blog Santé log faisait état d’une étude scientifique démontrant que “les personnes âgées avec des niveaux élevés de lipoprotéines de basse densité (LDL-C), vont vivre aussi longtemps, et souvent plus, que leurs pairs ayant un faible niveau de ce même cholestérol”. D’autres articles se sont fait échos de cette même affirmation, par exemple cet article sur le site lanutrition. Ces articles s’appuient sur une étude de Ravnskov et al., publiée dans BMJ Open en 2016^[1].

Cette étude a analysé les données sur le cholestérol et la mortalité toutes causes confondues provenant de 19 études antérieures impliquant 68 094 participants âgés de 60 ans et plus et conclu que 92% des personnes ayant des taux élevés de « mauvais » cholestérol vivaient plus longtemps que celles ayant des taux plus bas. Sur la base de ces résultats, les auteurs ont appelé à « une réévaluation des recommandations de prévention cardiovasculaire, en particulier parce que les bénéfices du traitement par statines ont été exagérés ».

Ces résultats contredisent l’hypothèse lipidique généralement admise qui stipule que l’élévation du cholestérol sanguin conduit à des maladies cardiovasculaires, et ont donné lieu à des affirmations selon lesquelles le taux de cholestérol n’était pas lié aux maladies cardiovasculaires et que les statines — un médicament qui abaisse le taux de cholestérol sanguin — pourraient être inutiles. Cependant, comme nous l’expliquons en détail ci-dessous, les experts expliquent que ces affirmations ne sont pas fondées car l’étude présente de graves lacunes et des biais potentiels qui remettent ses résultats en question.

Que sont le “bon” et le “mauvais” cholestérol ?

Le cholestérol est une molécule de gras qui circule dans le sang et qui est essentielle à la fabrication des membranes cellulaires, des hormones et de la vitamine D. Le foie produit la majeure partie du cholestérol dont l’organisme a besoin. Le reste du cholestérol est apporté par l’alimentation à partir de sources animales telles que le jaune d’œuf, la viande et les produits laitiers, parfois en quantités excessives.

Les graisses comme le cholestérol ne peuvent pas se déplacer seules dans un liquide aqueux comme le sang. Mais elles peuvent être combinées à des protéines pour former deux types principaux de lipoprotéines qui peuvent se déplacer plus facilement dans la circulation sanguine. Le « mauvais » cholestérol est la lipoprotéine de basse densité (LDL) qui est collante et peut progressivement s’accumuler en dépôts graisseux appelés plaques à l’intérieur des vaisseaux sanguins (figure 1). Cet état, appelé athérosclérose, peut entraîner un rétrécissement excessif des vaisseaux qui nuit à la circulation sanguine et augmente le risque de maladie cardiovasculaire.

En revanche, les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont souvent appelées « bon » cholestérol car elles transportent le cholestérol LDL (LDL-C) du sang vers le foie pour l’éliminer de l’organisme. Elles réduisent ainsi le risque de maladie cardiovasculaire (figure 1).

L’analyse de Ravnskov et al. a montré des signes de picorage (cherry picking)

Les résultats de l’étude ont été couverts par les médias au moment de sa publication en 2016 ce qui a incité la British Heart Foundation à publier un article de mise en garde soulignant les multiples failles et limites méthodologiques de l’étude. Colin Baigent, professeur d’épidémiologie à l’Université d’Oxford, a déclaré au Science Media Centre, une association britannique visant à fournir des informations précises, claires et accessibles sur des sujets scientifiques, que l’étude présentait « un certain nombre de faiblesses sérieuses et, par conséquent, est parvenue à une conclusion complètement erronée ».

L’une des principales critiques concerne la sélection des 19 études individuelles incluses dans l’analyse. En bref, les auteurs ont recherché dans PubMed, une base de données de littérature biomédicale gérée par les National Institutes of Health des États-Unis, les études en anglais contenant nécessairement les mots “lipoprotéine”, “âgé” et “mortalité” tout en excluant le mot “animal”. Parmi elles, les auteurs ont sélectionné les études « dont le titre ou le résumé indiquait qu’elles pouvaient inclure des données sur les LDL-C de personnes âgées ».

La BHF (British Heart Foundation) a expliqué que cette recherche « a pu exclure des études qui évaluaient le LDL-C comme facteur de risque de décès si l’étude ne le mentionnait pas dans le titre ou le résumé ». De même, le Centre for Evidence-Based Medicine (CEMB) de l’Université d’Oxford a souligné dans une réponse détaillée à l’étude qu’une recherche aussi étroite avec si peu de mots-clés présentait « un risque élevé de biais pour manquer des études importantes et pertinentes ».
Tim Chico, professeur de médecine cardiovasculaire à l’université de Sheffield, a déclaré au Science Media Centre que l’analyse de Ravnskov et al. avait en effet laissé de côté des essais cliniques pertinents :

« Plusieurs études ont vérifié si un taux de cholestérol élevé augmentait le risque de maladie cardiaque, en abaissant le taux de cholestérol chez des patients âgés et en observant si cela réduisait leur risque de maladie cardiaque (par exemple l’étude PROSPER). Ces études ont montré que l’abaissement du taux de cholestérol à l’aide d’un médicament réduit effectivement le risque de maladie cardiaque chez les personnes âgées et je trouve ces données plus convaincantes que celles de l’étude en question. Je suis surpris que les auteurs de cette étude ne fassent pas référence à de tels essais, ce qui tend à rendre leur propre article décevant et déséquilibré ».

En outre, le CEMB a expliqué que la recherche a produit 282 études, dont 263 ont été exclues sans fournir de raisons spécifiques pour ces exclusions. En fait, le CEMB a constaté des incohérences dans les critères d’inclusion et d’exclusion. Par exemple, les auteurs ont exclu une étude réalisée en 2015 par Postmus et al. qui a trouvé des associations entre la prédisposition génétique à un taux élevé de LDL-C et une mortalité plus élevée, même si elle correspondait aux critères de sélection^[2].

En revanche, les auteurs ont inclus une étude de Bathum et al. et, sur la base des critères d’inclusion et d’exclusion des auteurs, la légitimité de cette inclusion n’est pas claire, selon la réponse du CEBM^[3]. Plus précisément, les auteurs ont déclaré qu’ils avaient exclu « les études sans correction multivariée pour l’association entre le LDL-C et la mortalité toutes causes confondues et/ou la mortalité cardiovasculaire ». La correction statistique en analyse multivariée est une méthode statistique qui corrige les multiples facteurs de confusion potentiels, c’est-à-dire les variables autres que celles étudiées qui affectent également le résultat mesuré. Le tableau 2 de Ravnskov et al. énumère toutes les variables spécifiques prises en compte dans chaque étude. En revanche, dans l’étude de Bathum et al., le tableau indique simplement « Analyse de régression de Cox. Pas de détails » (figure 2).

Si la régression de Cox est un type de correction multivariée, le manque de détails sur les variables corrigées dans cette étude contraste avec le niveau de détail plus élevé fourni pour d’autres études. On peut donc se demander si l’étude de Bathum et al. répondait bien aux critères d’inclusion des auteurs car le manque d’informations ne permet pas de le vérifier.

Cette étude, qui représente plus de 65 % du nombre total de participants à l’analyse de Ravnskov et al. a mis en évidence une association entre des taux de cholestérol plus élevés et une mortalité toutes causes confondues plus faible chez les personnes âgées de 50 ans et plus. Cependant, l’étude a tout de même montré que le traitement par statines améliorait la survie « dans presque tous les groupes d’âge et de lipoprotéines/triglycérides ». Étant donné que cette étude représentait la majeure partie des données analysées par Ravnskov et al. leur affirmation selon laquelle « les avantages du traitement par statines ont été exagérés » n’est pas étayée.

Tous ces problèmes laissent penser que les études analysées ont fait l’objet de picorage (cherry picking). Il est important de noter que plusieurs auteurs de l’étude, dont le premier auteur, Uffe Ravnskov, avaient déjà remis en question l’association entre le LDL-C et les maladies cardiaques ou l’utilisation des statines. L’un d’entre eux est le cardiologue Aseem Malhotra, qui avait déjà critiqué le traitement par statines et qui s’est depuis fait connaître en diffusant des affirmations trompeuses sur l’innocuité du vaccin COVID-19.

L’étude n’a pas pris en compte d’autres facteurs pouvant influer sur la mortalité

Autre problème critique de l’étude : les auteurs ont omis des facteurs de confusion potentiels quant à l’association entre taux de LDL-C et mortalité, notamment un traitement par statines. Le fait de ne pas tenir compte de ces facteurs peut masquer une association entre les deux variables ou suggérer à tort une association alors qu’il n’y en a pas.

Pour des raisons évidentes, les personnes ayant un taux élevé de LDL-C sont beaucoup plus susceptibles de se voir prescrire des statines ou des changements de mode de vie tels qu’une alimentation plus saine ou une activité physique plus intense que les personnes ayant un faible taux de LDL-C. Ravnskov et al. ont reconnu que « certains participants ayant un taux élevé de LDL-C peuvent avoir commencé un traitement par statines pendant la période d’observation ». Cependant, l’étude n’a pas pris en compte l’effet potentiel de ce traitement sur la mortalité.

Selon le CEBM, l’absence de contrôle de ces facteurs de confusion représente un « biais majeur et sous-tend plus probablement la majorité des associations inverses observées ».

L’étude présentait d’autres problèmes méthodologiques. Par exemple, seules 9 des 19 études individuelles analysées incluaient des décès dus à des maladies cardiovasculaires, qui sont la cause de décès principalement liée au taux de cholestérol. L’étude de Ravnskov et al. n’indiquait pas non plus la qualité ou le niveau de certitude des données incluses dans l’analyse.

Compte tenu de ces limites, John Danesh, professeur d’épidémiologie et de médecine à l’université de Cambridge (BHF), a déclaré au Science Media Centre:

« Comme Ravnskov et ses collègues ont utilisé des méthodes d’étude grossières, nous ne pouvons pas nous fier aux corrélations statistiques qu’ils ont rapportées entre les taux de cholestérol et le risque de maladie cardiovasculaire. Par exemple, comme leur analyse n’a pas eu accès aux données de chaque participant inclus dans leur analyse, ils se sont appuyés sur des informations limitées, agrégées et incohérentes provenant de sources publiées, une approche susceptible d’être biaisée ».

Les preuves issues d’essais cliniques montrent que l’abaissement du taux de cholestérol réduit le risque de décès

Depuis que Carl Mueller a rapporté pour la première fois en 1938 un lien entre le taux de cholestérol sanguin chez l’homme et les maladies cardiaques, l’hypothèse lipidique a été largement débattue^[4]. La controverse s’explique par le fait que les études initiales portaient essentiellement sur des animaux qui n’étaient pas représentatifs de la façon dont le corps humain traite le cholestérol ou sur des études épidémiologiques qui ne permettaient pas de déterminer avec certitude si le taux de cholestérol était lié aux maladies cardiaques.

Mais, dans un post publié dans Science-Based Medicine, le cardiologue Christopher Labos a réfuté les critiques les plus courantes à l’encontre de l’hypothèse lipidique et a expliqué que ces controverses « appartiennent à une autre époque », lorsque nous ne disposions pas d’autant d’informations sur le cholestérol et ses effets sur la santé humaine qu’aujourd’hui.

Bien que la science ait évolué avec le temps, les mêmes objections à l’hypothèse lipidique persistent, ce qui pourrait avoir des effets négatifs sur la santé des gens. Nier l’impact du taux de cholestérol sur les maladies cardiaques est dangereux à deux égards. Premièrement, cela pourrait encourager les gens à manger plus de graisses animales, ce qui augmenterait leur risque de maladie cardiaque.

Deuxièmement, cela implique que les médicaments destinés à réduire le taux de cholestérol, tels que les statines, ne sont pas nécessaires ou pourraient faire plus de mal que de bien. Ces récits peuvent avoir un impact sur le devenir du patient. Par exemple, une étude a suggéré que les nouvelles à connotation négative concernant les statines pourraient être associées à l’arrêt du traitement par statines et à un risque accru de crise cardiaque et de décès par maladie cardiovasculaire^[5].

Bien que d’autres facteurs de risque tels que le tabagisme, l’obésité et le diabète augmentent le risque de maladie cardiaque, les données issues de trois décennies d’études épidémiologiques, génétiques et cliniques montrent clairement que l’abaissement du taux de cholestérol réduit la mortalité cardiovasculaire et la mortalité toutes causes confondues. L’un des premiers essais cliniques démontrant cette association a été publié dans le Lancet en 1994^[6]. Cette étude a montré qu’un traitement à long terme par des statines réduisait le taux de LDL-C de 35 %, ce qui améliorait la survie des patients souffrant de maladies coronariennes.

Les résultats d’analyses plus larges et plus complètes que celle de Ravnskov et al. contredisent également les conclusions de cette étude. Par exemple, une méta-analyse de 2010 utilisant les données individuelles de 170 000 participants à 26 essais randomisés a montré que des réductions supplémentaires des niveaux de LDL-C dans le sang étaient associées à des réductions supplémentaires du taux annuel de maladies cardiovasculaires^[7].

Plus récemment, une revue systématique de la littérature scientifique par la Preventive Services Task Force américaine en 2016 a montré que l’abaissement du taux de LDL-C par les statines réduisait la mortalité due aux maladies cardiovasculaires et la mortalité toutes causes confondues^[8]. Ce rapport n’a pas mis en évidence d’effets indésirables graves liés aux médicaments, ce qui concorde avec une évaluation réalisée en 2023 par le National Institute for Health and Care Excellence (Institut National pour l’Excellence de la Santé et des Soins) anglais qui a conclu que les statines pouvaient être utilisées en toute sécurité par un éventail de personnes beaucoup plus large qu’on ne le pensait au départ. La version bêta des lignes directrices peut être consultée ici.

Comme Jeremy Pearson, ancien directeur médical associé à la BHF, l’a résumé :

« Les preuves issues des grands essais cliniques démontrent très clairement que la réduction du cholestérol LDL diminue le risque de décès global, de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral, quel que soit l’âge. Rien dans le présent document ne vient étayer les suggestions des auteurs selon lesquelles les études qu’ils ont examinées remettent en question l’idée que le cholestérol LDL est une cause majeure de maladie cardiaque ou que les lignes directrices relatives à la réduction du cholestérol LDL chez les personnes âgées doivent être réévaluées ».

References:

1. Ravnskov et al. (2016) Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review. BMJ Open.
2. Postmus et al. (2015) LDL cholesterol still a problem in old age? A Mendelian randomization study. International Journal of Epidemiology.
3. Bathum et al. (2012) Association of lipoprotein levels with mortality in subjects aged 50 + without previous diabetes or cardiovascular disease: A population-based register study. Scandinavian Journal of Primary Health Care.
4. Mueller (1938) Xanthomata, Hypercholesterolemia, Angina Pectoris. Acta Medica Scandinavica.
5. Nielsen & Nordestgaard (2016) Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. European Heart Journal.
6. Scandinavian Simvastatin Study Group (1994) Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). The Lancet.
7. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration (2010) Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. The Lancet.
8. Chou et al. (2016) Statins for Prevention of Cardiovascular Disease in Adults Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA.